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今年年初，Dean Li博士接任退休的Roger Perlmutter博士，成为默沙东实验室的总裁。Roger Perlmutter博士作为默沙东研发的负责人，在默沙东最主要的贡献之一是打造了PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab）。如今它已经获得FDA批准治疗超过30种癌症类型，与其它癌症免疫疗法一起，彻底改变了癌症治疗的格局。对于默沙东研发的新“掌门人”Dean Li博士来说，如何在进一步打造Keytruda的同时，探索其它有前景的创新治疗机会，为更多患者造福？Li博士在近日接受Nature Reviews Drug Discovery的访谈中阐述了在免疫肿瘤学研发方面的设想，以及在抗病毒疗法方面的新机会等问题。
Li博士于2017年加入默沙东，这是他加入的第一家大型医药公司。他表示，接任Roger Perlmutter博士的工作不只是人员本身的更替，默沙东作为一家公司也已经与10年前大不相同。过去10年里，默沙东在肿瘤学研发方面做出了非常大的投入，有超过1500个正在进行的临床试验。其中，超过120个临床试验在检验Keytruda作为辅助或新辅助疗法，治疗早期癌症患者的疗效。另外有超过1000个临床试验检验组合疗法的疗效。作为默沙东研发的新“掌门”，一项重要的工作是将已经规划好的研发活动高效执行下去，拓展Keytruda在癌症患者中的应用。
▲默沙东拥有非常广泛的肿瘤学研发管线（图片来源：默沙东官网）
Li博士的另一个职责是着眼于未来，发现其它的基石性产品、研发项目和科学领域。在提到研发布局时Li博士经常需要面对的疑问就是默沙东是不是过度依赖Keytruda。在访谈中，Li博士表示，Keytruda与其它重磅药物相比，有一点不同的地方是它代表的免疫检查点抑制剂和免疫肿瘤学是癌症治疗方面的一个根本性的变化。深入理解免疫肿瘤学，能够进一步拓展它治疗疾病的广度和深度。以开发治疗癌症的双重免疫疗法为例，目前有多家公司在开发靶向其它免疫检查点蛋白的在研疗法，靶点包括LAG3、CTLA4、OX40等等。默沙东自己也在开发新的免疫检查点抑制剂，包括CTLA4抑制剂，LAG3抑制剂favezelimab，TIGIT抑制剂vibostolimab，和ILT4抑制剂MK-4830。Li博士表示，他相信这些在研疗法在与PD-1抑制剂联用之后，都能够改善抗癌活性。然而他也同时指出，抗癌活性的改善不大可能在所有肿瘤类型中都会发生。它可能具有肿瘤类型的特异性或者肿瘤发展阶段的特异性。
▲LAG3抑制剂favezelimab简介（图片来源：默沙东官网）
▲TIGIT抑制剂vibostolimab简介（图片来源：默沙东官网）
▲ILT4抑制剂MK-4830简介（图片来源：默沙东官网）Li博士强调的另一点是需要遵循科学发现的指导。他说，历史经验显示，在HIV治疗方面的投入不但在治疗HIV上产生了影响，同时从根本上改变了人们对T细胞生物学的理解。同样的情况也在免疫肿瘤学领域发生。诚然，免疫肿瘤学的兴起最初的目的是为了抗击癌症，然而，随着对免疫肿瘤学的深入理解，可以将从中学到的东西应用到其它治疗领域。默沙东今年收购了致力于开发IL-2靶向疗法的Pandion Therapeutics公司。这是因为IL-2虽然是一个很受到关注的免疫肿瘤学药物，但是低剂量的IL-2在治疗自身免疫疾病方面也具有潜力。因此，在肿瘤免疫学研究中发现的洞见也可以用于帮助自身免疫疾病疗法的开发。Li博士表示，在心血管和神经科学领域，基于免疫肿瘤学而产生的对炎症和免疫学的新洞见也提供了治疗疾病的全新思路。
目前，新冠变种的流行让人们再次关注疫苗的保护效力。Li博士指出，随着病毒的不断演变，已有的疫苗虽然仍然能够预防导致住院的重症，但是在降低传染性方面的能力没有以往那么强。治疗HIV经验显示，提前服用抗病毒药物可以显著降低高危人群受到HIV感染的风险。那么，抗病毒药物在治疗COVID-19患者的同时，是否也能起到降低病毒载量，预防感染的效果？默沙东目前在和Ridgeback Biotherapeutics公司合作，开发抗病毒疗法molnupiravir。Li博士对它的前景感到十分兴奋。他表示，与其它核苷类似物相比，molnupiravir具有不同的作用机制。通常核苷类似物阻断RNA聚合酶的功能，导致RNA链合成终止。而molnupiravir具有在病毒基因组中引入大量突变的能力，它可以扰乱主导病毒功能的“蓝图”。这一作用机制不但可以用于抑制新冠病毒复制，还可能对其它RNA病毒产生广泛影响，包括呼吸道合胞病毒。
▲近日的一项研究显示molnupiravir通过在病毒中引入基因突变产生“广谱”抗病毒效果（截图来源：参考资料[3]）Molnupiravir用于治疗非住院新冠患者的临床试验预计在今年第四季度获得结果。基于已有的积极结果，并且考虑到Delta变种传染性变强的情况，默沙东已经启动了一项临床试验，检验molnupiravir作为预防性疗法，降低新冠病毒感染风险的效果。日前，默沙东公司的缺氧诱导因子抑制剂Welireg（belzutifan）获得FDA批准上市，用于治疗von Hippel-Lindau（VHL）疾病相关癌症。这是FDA批准的首个缺氧诱导因子抑制剂。该公司开发的长效HIV疗法islatravir作为暴露前预防疗法（PrEP），在临床试验中也获得了积极结果。Li博士表示，这两款疗法都具有成为基石性疗法的潜力，虽然它们目前针对的患者人数有限，但是在作用机制获得验证之后，有望迅速扩展到更为广泛的患者群体。他期待在未来发现更多基石性疗法，为广大患者造福。
参考资料:
[1] What’s next for an immuno-oncology powerhouse? Retrieved August 15, 2021, from https://www.nature.com/articles/d41573-021-00144-1
[2] Merck Oncology Overview. Retrieved August 15, 2021, from https://s21.q4cdn.com/488056881/files/doc_presentations/2021/ASCO-Investor-Event-Slides_6.6.21_FINAL(1).pdf
[2] Kabinger et al., (2021). Mechanism of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis. Nature Structural & Molecular Biology, https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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